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上一篇《是智商税仍是真有用？马斯克切身测驗考试了這款網红藥》咱們先容了當下爆红的减肥针——GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受體冲动剂）類藥物的降糖宿世，和它們為安在成為“糖王”後又转战肥胖症醫治。但是减肥针旗下花腔极多，利拉鲁肽、司美格鲁肽都被称為减肥针，它們之间有甚麼區分？一些人去搜刮减肥针，會發明同是司美格鲁肽，另有多個牌子，搞得都起頭猜疑是不是赶上了赝品。咱們本年就来缕清市場上的GLP-1RA藥物。
初代减肥针：利拉鲁肽
GLP-1RA類藥物是代谢類疾病里炙手可热确當红炸子鸡，成果就是多個藥物多種剂型混迹江湖，直接可以把人搞晕。所幸近十年来源經多個GLP-1RA藥物混战，這一范畴已經是诺和诺德與礼来公司两强鼎峙，剩下的藥企是吃瓜仍是虎視眈眈取决于你问的证券阐發師是卖空仍是卖多，但今朝没有其他公司的上市產物来混同咱們了。
今朝，诺和诺德與礼来各自也只有两款GLP-1RA藥物在市道市情上，這進一步便利了咱們来厘清市道市情上的减肥针產物。
两家的GLP-1RA藥均可以看做是两代藥。先看诺和诺德：利拉鲁肽和司美格鲁肽。司美格鲁肽是如今網上最火的减肥针，是诺和诺德的新一代GLP-1RA藥；利拉鲁肽则是上一代，專利已過時。中國近期也批了一個生物雷同藥（布局、感化雷同于利拉鲁肽）。
圖：海內首個获批的降糖/减肥针利鲁平。
利拉鲁肽（liraglutide）可以看做第一個把降糖與减肥集大成的GLP-1受體冲动剂，可是要注重，降糖和减肥用的剂量分歧，為此，统一種物資做成為了两個產物，用来降糖的、针對糖尿病的產物叫Victoza；用来减肥的產物叫Saxenda。
為甚麼會如许？由于降糖和减肥的重要目標分歧，前者是针對糖尿病患者，重要醫治方针是节制血糖。以糖尿病的關頭指標A1C（糖化血红卵白）為例，诺和诺德做的临床實驗里，天天利用1.2mg或1.8mg利拉鲁肽能讓基線A1C為8.4%~8.5%的患者均匀低落1.2%或1.5%。要晓得，A1C在6.5%以上就是糖尿病了，上述剂量的降糖程度已不错了，是以诺和诺德就以這個剂量做了针對糖尿病的產物Victoza。患者先用1.2mg剂量，若有進一步降糖的需要再将剂量增长到1.8mg。
在基線體重约94公斤的糖尿病患者中，天天利用1.2mg利拉鲁肽能均匀减重2.7公斤，利用1.8mg则减重3.3公斤。這已算是显著减重，但如果零丁用于减肥，减重水平另有晋升空间，最直接的晋升法子就是增长用藥剂量。在减肥的临床實驗里，利拉鲁肽最後做到了3mg的剂量，能讓基線均重106公斤的受试者一年减重7.4%，减了近8公斤。因而，用于减肥的利拉鲁肽采纳了3mg剂量，也有了零丁的包装與產物名——Saxenda。
今世减肥针：司美格鲁肽
利拉鲁肽曾也是風景無穷，但它在2010年就被FDA获批用于降糖（Victoza），2014年获批减重（Saxenda），2023年焦點專利将失效。再好的立异藥也有再也不新、專利要過時的時辰，利拉鲁肽就堕入了這類廉颇老矣的状况。藥企常常會為此做筹备，做下一個更好的產物。
利拉鲁肽有两個標的目的可以晋升，一是降糖與减重的幅度，即“有用性”上可以做點工夫；二是利拉九州娛樂,鲁肽是天天打针一针，這個频率口服藥没问题，對打针藥物来讲则稍显频仍，若是能低落打针频率，那末利用起来就可以便利不少。
诺和诺德愣是做到了两手抓两手都硬，推出了利拉鲁肽的换代產物——司美格鲁肽（semaglutide，也有翻译為索马鲁肽）。進级的最大亮點就是：司美格鲁肽只需每周打针一次。
雷同于它的先辈，司美格鲁肽在用于降糖和减重時也采纳分歧剂量。在降糖上，1mg與2mg剂量在临床實驗里把8.8%與8.9%的基線A1C降了1.9%與2.1%，這麼高的A1C基線（A1C低于5.6%為正常），最後有56%的1mg组受试、64%的2mg组受试到達了方针，将A1C节制在7%，司美格鲁肽堪称是A1C杀手。
要注重，司美格鲁肽不但是有用性跨越了利拉鲁肽，并且是在一周打针一次的环境下做到的超出。因為1mg與2mg剂量的降糖结果很好，因而，司美格鲁肽针對糖尿病就利用了這两個剂量（1mg還不敷可以晋升到2mg，但這是FDA核准环境，今朝中國仅批了1mg剂量），產物名字是Ozempic。
雷同于利拉鲁肽，减重用的司美格鲁肽所用剂量比降糖用要大。司美格鲁肽的肥胖症临床實驗用了每周2.4mg剂量，均匀體重105公斤的受试者，68周後减重幅度達14.9%，跨越15公斤。因而，2.4mg司美格鲁肽就成為了减肥標配，也有了分歧于糖尿病顺應症的產物名——Wegovy。
此外阐明一下，GLP-1RA類藥物的剂量都不是一步到位，而是一步步升到最後的不乱剂量。比方咱們说Wegovy的剂量是2.4mg，但現實使历時，患者會從0.25mg起，颠末0.5mg、1mg、1.7mg，最後再到2.4mg。2.4mg之前的都是過渡剂量——用上附近就到下一個剂量，直到攀升到终极剂量。
利拉鲁肽由于是天天利用，设计的打针器有刻度，用的時辰患者本身调理剂量，每次换一個针頭，直到打针器里的藥全数用完。司美格鲁肽一周打一次，以是打针器爽性设计成一次性的，分歧剂量的打针器也有分歧色彩，讓利用人能凑出花花咽炎貼,绿绿一排。
怕注射？也能口服
GLP-1RA類藥物的打针器看起来都像笔同样，雷同于胰岛素笔；简直這種藥物采纳的都是皮下打针，不是静脉打针。皮下打针比力轻易，不必要專業职员脱手，彻底可以本身完成。并且GLP-1RA藥物的皮下打针已是連针都看不到了，比方下面這個是正宗减肥针Wegovy的设计：
圖：一次性利用的Wegovy减肥针设计示用意
Wegovy的打针器恰是笔的情势——也是以被叫做减肥笔——针頭暗藏在笔里，底子看不到。使历時直接压在打针點，如腹部、大腿或手臂外侧（這個位置必要他人帮手），主动完成注射。全部進程别说看不到针頭，連推打针器這個注射的动作都不必要。實际中，减肥针均可以按期直接由藥房等寄到利用者家中。
不外，注射相對于口服，永久在利用门坎上要高一些。
不能不認可，不少人就是据说“打针”都背脊發凉。诺和诺德為此做了件看似简略，實则很逆天的事：把司美格鲁肽弄成為了口服版。和所有GLP-1RA藥物同样，司美格鲁肽是個多肽，属于大份子藥物，口服吃到胃里會直接被消化降解成氨基酸，以是咱們看到的大份子藥物都是打针用藥的。但是诺和诺德愣是經由過程制剂上的立异，做出了一個口服版本的司美格鲁肽，也带来了這一個份子的第三個產物——Rybelsus。
今朝Rybelsus仅核准用于Ⅱ型糖尿病的醫治，天天利用7mg或14mg。注重這些也是终极剂量，雷同打针的GLP-1RA藥，Rybelsus也有過渡剂量，一起頭會用3mg一個月，再上升到7mg，若是另有需要晋升剂量，7mg用上最少一個月後转到14mg。在糖尿病患者的临床實驗中，Rybelsus的14mg组在A1C节制上與利拉鲁肽靠近；减重方面结果也差未几：基線體重92.5公斤，26周時均匀减重4.4公斤，比照的1.8mg利拉鲁肽打针组是95公斤基線體重低落3.1公斤。
不外，比起打针版的司美格鲁肽，口服版结果明显要差一些，在基線均匀體重93公斤的糖尿病患者临床實驗里，低剂量（1mg）司美格鲁肽打针版本30周就可以减重4.7公斤。
也许是由于今朝的口服剂量在减重结果上與打针版差距不小，Rybelsus没有以現有剂量版本申请肥胖醫治，而是還在测试更高剂量的醫治结果。2023年3月，诺和诺德颁布了25mg與50mg口服司美格鲁肽在Ⅱ型糖尿病患者中的部门临床實驗成果，显示在68周時，均匀體重96.4公斤的受试者，利用已上市的14mg口服司美格鲁肽，减重4.5公斤，而25mg组與50mg组则别离减重7.0公斤與9.2公斤。
打针版司美格鲁肽2mg在基線體重99.3公斤的糖尿病患者临床實驗里40周减重6.4公斤，可以说高剂量口服版司美格鲁肽已再也不弱于打针版了。
而在2023年5月，诺和诺德颁布發表了高剂量口服司美格鲁肽在肥胖症人群的三期临床實驗成果。在代号OASIS1的临床實驗里，50mg的Rybelsus，针對基線體重105.4公斤的受试者，68周時得到了17.4%的减重结果，與Wegovy至關。诺和诺德同時颁布發表，估计本年将在泰西递交高剂量口服司美格鲁肽的减肥顺應症申请，绝不粉飾從减肥针走向减肥藥的野心。
减肥不敷狠的度拉糖肽
在诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以外，GLP-1RA類藥物市場另有礼来的两款藥物——度拉糖肽（dulaglutide）與替西帕肽（tirzepatide）。這两個藥也能够看做是两個代际的產物，度拉糖肽是上一代，替西帕肽属于新一代。只不外這两個如今都只被核准用于降糖，没有获批用于醫治肥胖。也就是说，正式按肥胖醫治上市的减肥藥品（针剂和口服藥）满是诺和诺德的產物。
礼来為甚麼把减肥市場拱手相讓了呢？這還真不是志愿。替西帕肽方才上市，醫治肥胖的三期临床實驗也是2022年才颁布，属于還在等核准。而他家的上一代產物度拉糖肽则是真不那末能减重。
度拉糖肽每周一针，利用频率與司美格鲁肽不异，比利拉鲁肽的一天一针便利。但是在糖尿病患者中的頭仇家临床實驗里，约94公斤基線體重，利用1.8mg利拉鲁肽26周减重3.6公斤，利用1.5mg度拉糖肽减重是3.96公斤。（頭仇家钻研是一種“非抚慰剂比照”實驗，以临床上已利用的醫治藥物或醫治法子為比照展開临床實驗，旨在對藥物的療效或平安性举行更過细的钻研和比拟。）
固然，度拉糖肽也能够經由過程增长剂量来晋升减重结果，在糖尿病患者的临床實驗中，3mg與4.5mg剂量都能比1.5mg剂量减重更多。但這些高剂量的度拉糖肽實驗成果颁發于2021年，总體减重程度没有超出竞争敌手的上一代產物利拉鲁肽，更逆天的司美格鲁肽也在2021年得到FDA醫治肥胖的核准，這一切讓礼来意想到度拉糖肽再追寻减肥標的目的意义不大。
因而，至今，度拉糖肽也仅是作為糖尿病藥物，只有一個品牌Trulicity。不外有些大夫仍會超合用症為病人開度拉糖肽，用于低落或节制體重。
来自替西帕肽的挑战
礼来不期望度拉糖肽打击肥胖症市場，不代表它抛却了潜力庞大的减肥市場。要晓得，针對肥胖症的Wegovy版司美格鲁肽2021年才得到FDA核准，2022年年贩卖额就已冲破9亿美元，若非其實供不该求，冲破10亿大關毫無牵挂。Wegovy的紧俏水平乃至讓诺和诺德自动暂停美國的告白投放，并限定一些藥店出售针對新患者的低剂量版本。
此外，司美格鲁肽在糖尿病范畴也優于度拉糖肽，口服版本的便當性更是获得了不小的市場（2022年仅核准用于糖尿病的Rybelsus贩卖额口臭怎麼改善,比前一年翻倍，到達了17亿美元）。继续靠度拉糖肽應战司美格鲁肽，明显會到处被动。
若何做一個比司美格鲁肽更强的GLP-1RA藥物？這成為了礼来等在代谢范畴有野心的藥企必需霸占的困难。2022年，礼来交出了谜底——替西帕肽（tirzepatide）。
分歧于司美格鲁肽、利拉鲁肽與度拉糖肽等先辈，替西帕肽是個雙冲动剂，在布局上它既像GLP-1，又像另外一個激素GIP（Gastric inhibitory peptide，抑胃肽）。後者也能够刺激胰岛素排泄的，還能按捺胃酸排泄，延缓食品在胃肠间的运转。這讓GIP與GLP-1有潜伏的协同感化。替西帕肽作為GLP-1與GIP雷同物，也有但愿得到比零丁的GLP-1雷同物更好的降糖、减重结果。
在临床實驗里，替西帕肽也确切做到了對司美格鲁肽的超出。起首是在糖尿病患者中，替西帕太节制A1C的程度優于司美格鲁肽（每周5mg，10mg或15mg替西帕肽比拟1mg司美格鲁肽）。其次在减重上，5mg、10mg與15mg剂量组基線體重约93公斤的糖尿病患者的40周减重幅度别离為8.2%、10%與11.8%，均显著高于1mg司美格鲁肽的6.2%减重结果。
2022年5月，FDA正式核准替西帕肽醫治Ⅱ型糖尿病，這也是開创的GLP-1與GIP雙靶點藥物，商品名叫Mounjaro。但就犹如咱們以前先容的，别看GLP-1RA同時能减肥和降糖，肥胖症和糖尿病還是两個自力的顺應症，二者的临床實驗也分歧。肥胖症的临床實驗必需针對非Ⅱ型糖尿病患者，BMI等肥胖症尺度也更高，像Ⅱ型糖尿病临床實驗，受试者均匀體重在90~95公斤，肥胖症的临床實驗均匀體重會在105公斤摆布。
是以，固然替西帕肽在糖尿病醫治中赛過了司美格鲁肽，但想做减肥针必需再度动身。固然，参考以往GLP-1RA類藥物在糖尿病與肥胖症临床實驗中的不乱阐扬，替西帕肽转战减肥范畴仍是挺稳的。2022年7月颁發于《新英格兰醫學杂志》的替西帕肽肥胖症三期临床實驗成果也印证了這一點：在均匀體重104.8公斤的肥胖症患者中，每周打针5mg、10mg與15mg替西帕肽的三组患者，72周减重幅度别离到達了15.0%、19.5%與20.9%。
自司美格鲁肽把减重幅度晋升到15%後，替西帕肽成為了第一個到達减幅20%的减肥针，而這個结果已可以和缩胃手術至關。虽然替西帕肽現在還只是一個上市一年的降糖藥，但不出不测，本年也應能得到FDA核准，成為第三個上市的减肥针。
减肥针大战，新人在路上
前面讲到，利拉鲁肽專利期已過，诺和诺德正力谦讓司美格鲁肽取而代之。而礼来也在踊跃推行替西帕肽，在降糖范畴把气力较着不敷的度拉糖肽换下来，同時期待替西帕肽获批肥胖症醫治，與司美格鲁肽一决高低。
固然，在“减肥”這片想象力無穷的蓝海市場，GLP-1RA類藥物已成為了诸多藥企的必争之地，大師怎會甘愿宁可拱手相讓给诺和诺德和礼来？因而，咱們也能看到其它藥企结構這一范畴。很多是真没甚麼新意的拷贝，但也有一些属于想搞點“事變”。
比方安進（Amgen）也在做一個GLP-1與GIP的雙靶點藥物，看上去和替西帕肽很雷同吧？可替西帕肽是同時刺激GLP-1與GIP的受體，安進设法分歧，它的份子是刺激GLP-1受體的同時按捺GIP受體。這類分歧的感化機理睬获得甚麼样的成果，從科學角度看很是值得存眷。此外，安進的藥物是每附近打针一次，好比今市道市情上GLP-1RA藥物的每周打针更加便利。减罕用藥频重油污清潔劑,次，便利患者，也是GLP-1RA藥物的一大成长標的目的。
就像前面提到的，再便利的注射，不少人眼里也不如吃藥便利。而辉瑞也在测试口服的GLP-1RA新藥，方针是做一個最佳的口服GLP-1RA藥。并且辉瑞的设法和诺和诺德分歧，它是想做一個小份子GLP-1RA藥。即使做成口服版，司美格鲁肽依然是多肽大份子藥物，出產本錢难度都更高，而辉瑞為代表的小份子GLP-1RA，一旦樂成，產能上可以惠及更多的受眾。
即即是礼来、诺和诺德這些已手里有矿的GLP-1玩家也没闲着。2023年6月下旬，礼来在《新英格兰醫學杂志》連發两篇2期临床實驗论文，别离展現其小份子GLP-1冲动剂orforglipron，和GLP-1/GIP/GCG三靶點多肽冲动剂retatrutide在肥胖症醫治26與24周時，减重幅度到達了14.7%與17.5%。
固然，這些新藥都還未完成三期临床實驗，间隔上市投入利用另有几年。跟着减肥针的大热，一些新藥也常常呈現在消息里，讓很多人心痒，想着可否尝尝，但咱們要注重新藥研發老是存在各類不肯定性。像辉瑞以前有两個GLP-1小份子藥在二期临床實驗中，此中lotiglipron在實驗中呈現了转氨酶升高的汽車清潔劑,副感化，只好過本年6月抛却，現在只剩下danuglipron继续前行。
光看咱們能在糊口中碰到的GLP-1RA類藥物，可以参考下表區别：
分清了各類GLP-1RA某肽後，不少人可能也想本身能不克不及尝個網红减肥针的鲜。但咱們要注重，如上表所示，司美格鲁肽等各類GLP-1RA藥物在中都城没有核准用于减肥，近来只有益拉鲁肽的生物雷同藥拿到了海內减肥顺應症，可详细若何利用還未颁布。
而司美格鲁肽的减肥针版本、高剂量口服版本和替西帕肽也都在做针對中國肥胖症人群的三期临床實驗，只有這些實驗完成後颠末藥监部分审批才能與大師碰頭。今朝像司美格鲁肽在海內只批了糖尿病利用，象征着海內各平台種草乃至违规贩售的“减肥针”剂量與真實的减肥针有區分。
近两年，司美格鲁肽等GLP-1RA類藥物常常呈現欠缺，极可能也是因為想测驗考试减肥针的人太多的原因。但是這種藥物是不是合适所有人，使历時有無忌讳症，有無值得存眷的副感化，是不是真的能一针减十斤？咱們该若何理性對待與公道利用减肥针呢？且听下回分化。
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發表於 2023-8-4 18:01:08
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